Farmaci Genotossici § Farmaci Cancerogeni § Carcinogenic Drugs § Genotoxic Drugs

Capitolo 1 Introduzione

1.1 Oggetto e scopo della monografia. Metodi predittivi teorici di valutazione del rischio genotossico

1.1.1 Difficolta di sperimentazione della genotossicità

La dimostrazione che la maggior parte degli incrementi di frequenza dei tumori umani è causata da fattori ambientali pre­valentemente chimici ha dato l'avvio ad un'immensa mole di la­vori sulle combinazioni chimiche presenti nell'ambiente umano e su nuovi composti, prima e dopo la loro immissione al consu­mo.

Le sostanze impiegate nell'industria o presenti negli ambienti di lavoro o negli alimenti sono state oggetto del maggior impe­gno di ricerca mentre il lavoro per determinare le proprieta ge­notossiche dei farmaci è stato sorprendentemente modesto, so­prattutto considerando che questi raggiungono spesso un numero elevato di persone, a dosi relativamente alte e tal volta per periodi­ molto lunghi.

Vi sono delle ragioni di questo minor interesse. Innanzi tutto la convinzione che, a differenza degli alimenti e degli ambienti di lavoro, essendo l'assunzione di farmaci volontaria, quasi sem­pre a seguito di prescrizione e sotto controllo medico, il rapporto rischio/beneficio sia sufficientemente basso o equilibrato. Si pensa anche che il numero di individui esposti ai farmaci sia piuttosto limitato a motivo del buono stato di salute della popo­lazione e che, a differenza di altre esposizioni, il contatto col far­maco abbia quasi sempre una durata limitata.

Vi sono poi considerazioni pratiche. Le prove sperimentali di cancerogenesi sono lunghe e costose; d'altra parte i farmaci sono molto numerosi e spesso hanno una vita media di mercato di pochi anni, sospinti dalla continua ricerca farmacologica e dalla concorrenza di nuovi farrnaci. Nel termine di tre anni, richiesto da una prova di cancerogenesi animale, il farmaco che si è spe­rimentato può essere già superato dalle circostanze.

Negli ultimi anni si è riusciti ad alleggerire le spese e a dimi­nuire il tempo necessario, introducendo i saggi a breve termine su cellule sia batteriche che animali, basati sulla dimostrazione di un danno genotossico rilevabile con eventi quali una muta­zione o un'alterazione nella sintesi del DNA. Una batteria di questi saggi permette di conoscere con ragionevole sicurezza l'esistenza o meno di un rischio cancerogeno per un composto chimico in meno di due settimane ed a un costo 20-50 volte in­feriore a quello di una prova di cancerogenesi animale. Il con­senso internazionale sul valore predittivo per la cancerogenesi dei saggi a breve terrnine ha fatto sì che nella legislazione italia­na e della CEE i farmaci, come del resto qualunque altro com­posto chimico destinato al consumo, debbano, prima dell'immissione sul mercato, essere sottoposti ad una batteria di test di ge­notossicita a breve termine. Tutti i composti immessi sul merca­to dopo il 1980 comprendono quindi nel loro dossier tossicolo­gico alcune prove di genotossicita a breve termine; ed in questo modo il problema è avviato alla soluzione per i farmaci nuovi.

Bisogna però tener presente che, mentre l'esecuzione dei saggio a breve termine è relativamente semplice, la loro corretta interpretazione, specialmente nei casi di risultati discordanti, ri­chiede supporti culturali multidisciplinari, non solo quindi di mutagenesi e di genetica ma anche chimici, biochimici, metabo­lici e farmacodinamici. Sono quindi relativamente poche le équipes in grado di interpretare correttamente i risultati dei sag­gi a breve termine ed ancor meno quelle capaci di estrapolare i dati di genotossicità al rischio cancerogeno per l'uomo.

L'accertamento delle eventuali proprieta genotossiche dell' enorme numero di farmaci oggi in commercio prima dell'obbli­go dell'inclusione di alcune prove di genotossicita nel loro dos­sier tossicologico è per ora insolubile. Anche la sola esecuzione delle prove a breve termine e l'interpretazione dei risultati supe­ra le capacità di molti laboratori.

1.1.2 Metodi predittivi teorici di genotossicita

Sono state evidenziate queste difficolta e lacune per mostrare che, oltre ai metodi sperimentali, meritano attenzione anche i metodi che danno previsioni di genotossicita in base a conside­razioni teoriche e a confronti con sostanze simili a quella in esa­me per la struttura, funzioni chimiche, proprieta fisiche e farma­cologiche e delle quali si hanno conoscenze sperimentali relative al rischio genotossico.

Le possibilita che tali metodi predittivi teorici possono offrire sono state discusse in un simposio scientifico della FDA nel quale molto spazio e stato dedicato ai metodi matematici propo­sti per correlare strutture chimiche e proprieta fisiche con la can­cerogenicita (I.M. Asher, C. Zervos. a) "A guide to testing priorities" in: Proceeding of Symposium on Structural correlates of carcinogenesis and mutagenesis. Eds Office of Science FDA, HEW-Publication n. 78¬1046 (1977). b) Idem, "Structural correlates of carcinogenicity and mutagenicity and potential regulatory applications" in: Envirom. Health Chemistry. Ed. J. McKinney (Ann Arbor Science, 1981) cap. 29, p. 633).

Uno dei motivi dell'utilita dei metodi "predittivi" e abbastan­za evidente: mentre e impossibile, come s'è detto, sperimentare a fondo tutti i farmaci attualmente in commercio e quelli che ven­gono continuamente preparati per sintesi, sono invece possibili sperimentazioni approfondite su quei farmaci di provata effica­cia terapeutica (specialmente se destinati anche a gestanti e bam­bini o indicati per lunghi trattamenti) per i quali i metodi predittivi segnalino il dubbio del rischio genotossico (Schmähl, p. 144).

Inoltre i metodi predittivi hanno un impiego importante anche per quei farmaci che hanno superato le prove a breve termine. Questo risultato infatti potrebbe esser dovuto non alla natura della sostanza in esame ma ad insufficienze metaboliche. In que­sto modo il metodo predittivo teorico può indirizzare verso un approfondimento delle indagini utilizzando metabolismi extra­microsomici e microsomici fino alle prove in vivo su mammife­ri.

Una recente autorevole rassegna sui metodi finora proposti e­vita di dare un giudizio sulla loro capacita predittiva e conclude confidando nel lavoro dei prossimi anni. Una certa preferenza sembra dare però al programma CASE (Computer Automated Structure Evaluation), non tanto per i risultati che dà, ancora in­sufficienti, ma piuttosto perché si presta ad essere perfezionato da una futura ricerca interdisciplinare (H. S. Rosenkranz et al. in: IARC Long-term and Short-term Assays for Carcinogens: a critical appraisal. Ed.R.Montesano et al. (IARC Scientific Publ. n. 83, Lyon 1986)).

Pertanto i metodi predittivi hanno il loro posto nella ricerca scientifica e sono in pieno sviluppo benché quelli attualmente studiati siano piu empirici e di importanza molto piu limitata di quanto non li faccia apparire il loro sofisticato apparato matema­tico (G. M. Cramer et al., "Estimation of toxic hazards. A decision tree ap­proach", Fd. Cosmet. Toxicol. 16. 255 (1978); K. Enslein, P. N. Craig, "Carcinogenesis: A Predictive Structure-Acti­vity Model", J. Toxicol. Envirom. Health 10. 521 (1982); K. Enslein et al., "Mutagenicity (Ames): A Structure-Activity Model", Terat. Carcin. Mutag. 3, 503 (1983); G. Klopman, J. Am. Chem. Soc. 106.7315 (1984); V. Veljkovic, A theoretical approach to the preselection of carcino­gens and chemical carcinogenesis (Gordon and Breach, Science Publ., New York 1981); D.F.V.Lewis et. al., in: Drug Metabolism. From Molecules to Man. Ed. D. J. Benford et. al. (Taylor and Francis, London 1987) p. 369).

1.1.3 Il presente metodo predittivo di genotossicita

I metodi sopra citati sono di carattere empirico statistico: prendono in esame un gran numero di sostanze, di strutture chi­miche e di proprieta genotossiche e ne stabiliscono le correlazio­ni; ne risulta un programma col quale viene esaminata la sostan­za in studio. Si ottiene un risultato al quale si assegna una certa probabilita. Ma non si potra mai sapere "perche" il computer ha dato quel risultato: e un risultato "cieco", non discutibile.

II presente metodo, invece, entra nel merito delle azioni chi­miche genotossiche: il lettore "viene guidato a guardare dentro la molecola" e sara lui stesso a "pesare l'attendibilita" del risulta­to, a giudicare se e stato guidato bene o meno bene, sara lui stes­so, in base alle sue conoscenze ed alla sua esperienza a comple­tare o a modificare il primo risultato. E per far questo gli viene fornita un'ampia bibliografia, anche recente, che gli da la possi­bilita di documentarsi sul caso specifico che lo interessa.

Gli autori hanno cercato di essere obiettivi: non hanno inte­ressi da difendere. La monografia mostra ampiamente certezze ed incertezze delle documentazioni, le tante lacune che ancora vi sono nelle nostre conoscenze, i rischi delle generalizzazioni e la prudenza che occorre esercitare sia a favore dei farmaci sia a fa­vore dell'utente cioe della popolazione.

II metodo prende in esame un solo fattore, che pero sembra essere decisivo per la capacita genotossica: la potenziale o dimo­strata "reattivita chimica radiomimetica"[cap.1.2.1.b] per cui un composto chimico puo diventare "iniziatore" [cap.2.1] di un proces­so che porta all'effetto cancerogeno. In ciò consiste il limite del metodo perche, trascurando gli altri fattori, non puo dare una probabilità rappresentata da una grandezza numerica ma solo una "stima" qualitativa di maggiore o minore o di nessun rischio genotossico.

Spesso il metodo è molto sensibile in quanto puo riconoscere un potenziale ma ancora significativo rischio genotossico non ri­velabile con gli attuali metodi sperimentali come anche ricono­scere l'innocuita di una sostanza oltre i limiti forniti dalla elabo­razione statistica dei risultati sperimentali o epidemiologici. A tale proposito si puo portare l'esempio della saccarina della quale si sospetta una debole azione cancerogena: se fosse lecito trasferire all'uomo i risultati di esperienze fatte sui ratti si do­vrebbe ammettere che nella popolazione degli Stati Uniti la sac­carina provochi la comparsa di 900 casi di cancro all'anno (E. Crouch, R. Wilson, Risk Analysis 1 (1) 47 (1981)). Orbene il metodo proposto, in accordo con le recenti conclusioni della FDA (g. s. Chimica Industria 67 (10) 603 (1985)), giudica la saccarina sostanza non cancerogena perche metabolicamente inerte e non reattiva (I.C. Munro et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 32, 513 (1975); J. Sims, A. G. Renvick, ibidem 67 (1) 132 (1983)). Pertanto la sua eventuale azione cancerogena sugli animali di laboratorio si puo attribuire ad impurezze o a meccanismi indiretti, dipen­denti dalla dose, che favoriscono la cancerogenesi.

Un altro esempio e quello della diossina , di cui si dira ap­presso [cap.2.17.2, cap.2.17.4].

1.1.4 Finalità della presente ricerca

La finalita di questa monografia destinata agli "addetti ai la­vori" e innanzi tutto scientifica, pur non essendo escluse le ap­plicazioni pratiche e sociali. Per tale motivo si e creduto di ab­bondare nella esemplificazione e nelle tabelle, citando anche far­maci non piu in commercio perche la loro caduta commerciale spesso e stata proprio conseguenza della loro tossicita e perche l'azione genotossica si puo manifestare dopo molti anni ed inte­ressare anche ricerche epidemiologiche di oggi. Pero, nella cita­zione di farmaci e di azioni tossiche non si deve cercare una completezza che non era nelle intenzioni degli autori perche lo scopo che volevano raggiungere era solo quello di suffragare ed illustrare con molti esempi alcuni concetti generali applicabili a qualunque farmaco.

E’ evidente che la genotossicità di cui si parla in questo stu­dio non si riferisce all'individuo, per il quale la probabilita di un danno palese è estremamente bassa, ma alla popolazione. Le probabilita sono cosi basse da acquistare importanza solo quan­do sono riferite ad un numero di soggetti dell'ordine di milioni ed a tempi di osservazione di anni (G. L. Gatti, F.Toffoli, Boll. Chim. Farmac. 177, 69 (1978)).

Benche per alcune classi di sostanze la cancerogenicita sia correlata alla tossicità acuta, di questa nel presente studio non s'e tenuto conto.

La ricerca poteva essere condotta ad un livello scientifico più alto; invece la si è tenuta ad un livello elementare per due buoni motivi.

Primo: perche l'uso di metodi piu sofisticati avrebbe miglio­rata solo di poco i risultati [cap.3.5]. Sulle caratteristiche molecolari, ottenute con metodi teorici laboriosi, solo per pochi farmaci la letteratura chimica fornisce informazioni, in gran parte non uti­lizzabili in questo studio che non si occupa della conformazione delle molecole e delle azioni farmacologiche ma solo della loro reattività chimica nelle condizioni biologiche.

Secondo: perche la ricerca possa essere recepita da un'ampia fascia di operatori: chimici, farmacisti, medici, studenti colti e, possibilmente, anche da responsabili della produzione, della bu­rocrazia e della politica del farmaco.

Per raggiungere questo scopo si e curato anche l'aspetto di­dattico, rinviando il meno possibile ai testi di chimica organica e farmaceutica ed introducendo spiegazioni, ripetizioni e numero­si rinvii all'interno della monografia.

Infine la monografia potrebbe suggerire a chi opera nella ri­cerca sul farmaco quali sono le strade da evitare perche portano a sostanze probabilmente genotossiche per la popolazione e por­tare un contributo alla prevenzione dei tumori e delle malattie iatrogene in un settore, quello dell"'inquinamento da farmaci", il più trascurato rispetto agli altri inquinamenti ("un tema lasciato da sempre in una sorta di zona d'ombra, sottratto cioe piu volte in passato all'attenzione ed al giudizio della gente. Sarebbe ne­gare l'evidenza sostenere che non esistano farmaci quanto meno indiziati di esercitare un effetto cancerogeno") (G. Bonadonna et. al., Una sfida possibile (Rizzoli 1988) 2° cap.).

1.2 Metodologia. Ipotesi di lavoro

Alla base di ricerche non sperimentali spesso si pongono o si suppongono principi, postulati, ipotesi, semplificazioni ed ap­prossimazioni. Ne è un esempio, proprio nella chimica organica, la teoria degli orbitali molecolari nella quale, partendo da princi­pi scientifici generali universalmente accettati, è necessario in­trodurre una serie di postulati e di approssimazioni, senza i quail lo sviluppo matematico sarebbe di una tale complessita da impe­dirne l'applicazione pratica. Anche il presente metodo di previ­sione del rischio genotossico dei farmaci si basa su alcune ipote­si che qui vengono elencate.

Eccettuati espliciti riferimenti ad altre sostanze od azioni, quanto si dirà qui sotto si riferisce sempre a sostanze organi­che, fra le quali, naturalmente, sono compresi farmaci e pestici­di. Si evitera perciò di ripetere continuamente questa precisazio­ne se non lo esigerà il discorso.

1ª Ipotesi. Distinzione fra azioni "farmacodinamiche" e azioni "radio-mimetiche"

Nell'azione dei farmaci si può distinguere una prima fase pre­valentemente fisico-chimica da una successiva fase prevalente­mente biologica. II presente studio si occupa solo della prima fase.

I meccanismi di azione dei farrnaci in questa prima fase fisi­co-chimica sono stati distinti in due classi: a) farmacodinamici e b) radiomimetici.

a) Il termine "farmacodinamico" viene qui usato per le azioni di natura prevalentemente fisica, dipendenti dalle proprieta fisi­che della sostanza (soprattutto dalla sua idrofobicità) e dalla sua struttura molecolare (forma e dimensioni della molecola e distri­buzione spaziale degli atomi e delle cariche elettriche).

Tali azioni fisiche dei farmaci possono causare: inibizione o induzione di enzimi, stimolazione o blocco di recettori, altera­zione della permeabilita o della funzionalita delle membrane ecc., senza formazione (o dissociazione) di legami covalenti. In­fatti la "farmacodinamica" viene definita quella branca della farmacologia che studia come le "funzioni" degli organismi vengono "modificate" dalle sostanze chimiche (E. Adami, Farmacologia e Farmacoterapia. 5a ed. (Istituto Editoriale Cisalpino, Milano 1960), p. 4.). Tipiche azioni farmacodinamiche, nel senso più stretto qui accolto, sono quelle di transitoria eccitazione o depressione delle normali funzioni di un organo o di una cellula. Si tratta di "processi reversibili", per cui le sostanze che agiscono con tali modalità, in concentrazioni o dosi inferiori alla minima attiva si possono ritenere innocue, almeno nella gran parte dei casi [cap.2.18].

b) Al termine "radiomimetico" si attribuisce qui un significato più ampio di quello originario proposto da P. Dustin (P. Dustin, Nature 159. 794 (1947)): come ogni fotone o particella elementare di una radiazione ionizzante di determinata energia, attraversando un tessuto vegetale o animale, in determinate condizioni, ha una definita probabilita di produrre un certo numero di danni biologici elementari, così ogni molecola di sostanza "radiomimetica" pervenuta in un tessuto ha una definita probabilita di produrre un danno biologico. Gli eventi elementari a livello molecolare prodotti sui tessuti dei viventi dalle radiazioni ionizzanti e quelli prodotti da sostanze chimicamente reattive sono eventi "probabilistici" regolati da leggi statistiche (F. Toffoli, G. Gatti, Boll. Chim. Lab. Provo 1 (26) (1) 99 (1975)).

Le sostanze radiomimetiche sono quelle che hanno una reattività chimica relativamente elevata: sono sostanze ossidanti o riducenti o che danno radicali liberi o che reagiscono con meccanismo radicalico o che danno carbocationi od altri metaboliti: elettrofili, alchilanti, arilanti ed acilanti. Direttamente, o indirettamente attraverso i loro metaboliti, agiscono in tal modo normalmente: disinfettanti e pesticidi, antibiotici e chemioterapici, antimicotici, antineoplastici ed altri citotossici ed infine gli immunosoppressori, tutte sostanze che in questa monografia saranno comprese col termine onnicomprensivo di "anti-biotici" (sempre scritto in questo modo fra virgolette) inteso nel senso etimologico di "antivitale" e di citotossico. Le sostanze di questa classe danno luogo a "processi irreversibili".

Riassumendo, ai fini della genotossicita, nella terminologia adottata, per quanto riguarda le azioni ed i loro meccanismi, si e fatta una distinzione in: a) farmacodinamici e b) "radio-mimetici"; per quanto riguarda l'uso dei farmaci e delle altre sostanze, la distinzione in: a) farmacodinamici e b) "anti-biotici" .

Non rientrano nella prima di queste distinzioni le sostanze che possono reagire chimicamente in senso lato, non con meccanismo radiomimetico cioe non con rottura o formazione di legami covalenti. Ne sono esempi: a) gli antimetaboliti (solfamidici, alcuni antineoplastici), sostanze spesso chimicamente stabili, poco o non reattive, che "simulano" componenti normali dell'organismo e che possono produrre effetti simili a quelli prodotti da sostanze radiomimetiche; b) i cancerogeni non "iniziatori" ma che in varia maniera favoriscono lo sviluppo del tumore, come i "promotori", i "cocancerogeni" ecc., dei quali un esempio è la diossina [cap.2.17.2]; c) le sostanze che con particolari importanti sostanze biologiche danno "complessi con trasferirnento di carica" [cap.14.5]; d) Ie sostanze che sequestrano oligoelementi come l'acido nitrilotriacetico N(CH2-COOH)3 (Merck Index 6424), non farmaco, teratogeno e cancerogeno (g. s. Chimica Industria 58 (3) 234 (1976)); e) le sostanze di cui non si conosce sufficientemente il metabolismo e che potrebbero dare non previsti metaboliti reattivi.

2ª Ipotesi. Reattività chimica "radio-mimetica" indizio di genotossicità

Sono considerati genotossici i farmaci che, direttamente o attraverso i loro metaboliti, agiscono con meccanismo radiomimetico, cioè chimico, probabilistico, indiscriminato, irreversibile, non dipendente dalla concentrazione.

Più che un'ipotesi, questa affermazione dev'essere considerata un postulato. Secondo una vasta concorde letteratura, anche recente, i fatti che lo confermano sono immensamente superiori alle eccezioni, che si devono solo attribuire alla incompletezza delle nostre conoscenze (M. R. Osborne in: Searle. 2a ed ., vol. 1, cap. 8, p. 485-516).

Il genotossico esogeno non è un reattivo specifico, non sceglie il "suo" bersaglio ma colpisce "a caso" le molecole che sono in grado di reagire con esso. Queste ultime non sono solo quelle contenenti gruppi nucleofili ma anche quelle attivate od eccitate oppure nello stato metabolico transitorio di radicale libero. Di queste reazioni del genotossico, solo una frazione estremamente piccola colpisce bersagli specifici e può innescare il processo di cancerogenesi chimica [cap.2] oppure altri processi dannosi ai gameti o agli embrioni.

E’ opinione corrente che il processo tumorale abbia inizio da una prima cellula diventata "iniziatrice" per opera di un agente esterno, cellula che solo eccezionalmente e sfuggita ai normali meccanismi di riparazione od a quelli di distruzione da parte del sistema immunitario. Altre circostanze possono favorire lo sviluppo del processo tumorale [v. cap. 2] o la depressione dei processi immunitari di difesa. Questa monografia si occupa, co­me s'e detto [cap.1.1.3], solo degli agenti "iniziatori" in quanto la loro azione e normalmente legata alla reattivita chimica; non si occupa dei "promotori" e dei "cocancerogeni", la cui attività può essere legata alla natura chimica ma non alla reattività.

La potenziale reattivita chimica di tipo "radiomimetico" ver­ra ricercata nei farmaci non "anti-biotici" i quali possono espli­care tale reattività in aggiunta alla loro eventuale azione farma­codinamica e possono essere perciò anche genotossici. Azione farmacodinamica da una parte e rischio genotossico dall'altra il più delle volte sono l'effetto di due differenti meccanismi e quando sono espressi da una stessa sostanza, la prima si può at­tribuire alla struttura molecolare nel senso detto sopra [cap.1.2.1.a], il secondo alla specifica reattivita di un particolare gruppo chi­mico della sostanza stessa o di un suo metabolita.

Gli "anti-biotici" [cap.1.2.1.b] sono considerati genotossici. E’ questa un affermazione generica che soffre molte eccezioni: ad esempio, gli antielmintici possono essere sia "farmacodinamici" che "radio-mimetici". Però è un' "ipotesi" che usata con pruden­za e con buon senso chimico e una guida molto utile per ricono­scere le funzioni chimiche reattive genotossiche.

In dipendenza di quanto s'e detto, nella parte II sistematica i farmaci sono trattati secondo una classificazione che mette in evidenza la funzione chimica o la struttura molecolare presumi­bilmente responsabile dell'eventuale rischio genotossico, classi­ficazione differente da quella tradizionale farmacologica dei trattati di Chimica Farmaceutica e di Farmacologia.

3ª Ipotesi. Dipendenza della reattività di un legame chimico dalla sua energia di dissociazione

Presentano rischio di azione genotossica quelle sostanze (ori­ginarie o metaboliti) che hanno nella loro molecola legami chi­mici con energia di dissociazione [cap.3.2] inferiore ad un certo va­lore (di ca. 50 kcal/mole), per le quali vi è la possibilita, a 37 , di dar luogo alla formazione di radicali liberi oppure di reagire con meccanismo radicalico o con altri meccanismi, anche ionici, con sostanze biologicamente importanti del genoma.

4ª Ipotesi. Instabilità di una sostanza organica indizio di reat­tività chimica

L'instabilita di un farmaco all'aria, alla luce o in soluzione ac­quosa o durante la conservazione o nelle preparazioni farmaceu­tiche o a temperature poco superiori a quella ambiente e indizio di reattivita chimica [cap. 5].

5ª Ipotesi. Dipendenza quantitativa delle azioni farmacologi­che e tossiche dall'idrofobicità

Sono innocue e farmacologicamente inattive (con poche giu­stificate eccezioni) le sostanze molto solubili in acqua e posso­no essere molto attive e tossiche solo le sostanze poco o pochis­simo solubili.

Giova ricordare, a questo proposito, che i farmaci possono es­sere: sostanze neutre non salificabili oppure acidi che normal­mente sono in commercio e vengono assunti come sali (di sodio, di potassio, di calcio, di ammonio o di basi organiche) oppure basi che sono in commercia e vengono assunte salificate (come cloridrati o solfati ecc.).

Con rare eccezioni, la forma con la quale i farmaci agiscono sui recettori è quella meno solubile, più idrofobica, di sostanza neutra o di acido libero non dissociato (non ionizzato) o di base libera non protonata. Le basi ammoniche quaternarie, le altre ba­si organiche molto forti e gli acidi solfonici nell'ambiente biolo­gico sono sempre ionizzati, cioè salificati. La solubilita di cui sopra si parla non è quella delle forme salificate come vengono introdotte nell'organismo e le cui proprieta fisiche sono descritte nei testi tradizionali ma quella della forma meno solubile, primi­tiva, non salificata.

Gli xenobiotici, cioe le sostanze estranee alla normale nutri­zione dell'organismo ed al suo normale metabolismo, sono tanto più rapidamente "assorbiti" (attraversano cioè più rapidamente le membrane biologiche) e sono tanto più fortemente "adsorbiti" sulla superficie di membrane, micelle, macromolecole, enzimi, accettori ecc. (e quindi entrano anche piu facilmente in reazione e sono tanto più tossici) quanto più - fino ad un certo limite - so­no idroinsolubili cioe idrofobici (C. Toffoli et al., Boll. Chim. Farmac. 120. 253 (1981);F. Toffoli, A. Oderio, Farmacia e Clinica (Roma) 25 (2) 95 (1986)) [cap.2.8].

Purtroppo, di molti farmaci la letteratura chimico-farmaceuti­ca dà la solubilita in acqua solo dei sali, raramente della sostanza base (acido o base liberi); inoltre, le indicazioni di solubilita, an­che quando sono date per la sostanza non salificata, sono sempre riferite allo stato cristallino (o microcristallino), se la sostanza non è liquida alla temperatura ordinaria. In realtà, il parametro che ha importanza farmacologica e tossica e che perciò interes­serebbe conoscere è il "coefficiente di attività termodinamica" (c. a. t.) in soluzione acquosa diluita a 37°. Per una sostanza li­quida il c. a. t. è l'inverso della solubilità espressa come frazione molare; per una sostanza solida è lo stesso inverso della solubili­tà supposta misurata sul liquido soprafuso. La solubilita del li­quido soprafuso è superiore (spesso da 5 a 50 volte) a quella dello stato cristallino.

Il c. a. t. è il parametro fisico che si può prendere come misu­ra razionale della idrofobicità.

Di troppo pochi farmaci si conosce tale parametro per poterlo utilizzare in questo studio. E’ questa una non indifferente lacuna delle scienze farmaceutiche perchè il c. a. t. in soluzione acquo­sa diluita è un parametro fisico obiettivo necessario per la farma­cologia, la chimica farmaceutica, la tossicologia, la farmacocine­tica e la biofarmaceutica, che non può essere sostituito da para­metri empirici come ad es. dal coefficiente di ripartizione fra un solvente organico e l'acqua. Cio nonostante questi concetti, implicitarnente o esplicitamente, sono stati tenuti presenti ogni qualvolta è stato possibile ed utile, tanto piu che, con una grossolana approssimazione, il c. a. t. può essere stimato a partire dalla solubilità e dal punto di fusione della fase cristallina (F. Toffoli, A. Oderio, Farmacia e Clinica (Roma) 25 (2) 95 (1986)).

Anche la dose minima efficace, almeno entro la stessa serie di sostanze simili per struttura chimica ed azione farmacologica, dipende proprio dalla "idroinsolubilita" e spesso è inversamente proporzionale al c. a. t.. Poiché col crescere del c. a. t., "teorica­mente" aumentano nella stesso modo l'attività farrnacologica e quella tossica, si può ammettere che sia grossolanamente costan­te l'azione tossica delle dosi farmacologicamente attive, anche se molto differenti, di sostanze della stessa serie, se non interviene la presenza o l'assenza, da una sostanza all'altra, di gruppi speci­ficamente attivi. E’ per tale motivo che in questo studio non si terrà conto delle dosi terapeutiche per l'uomo in quanto non sono considerate per sè fattore importante di rischio genotossico.

Si è detto sopra che questa regola ha "poche giustificate ec­cezioni". Si può ora precisare che esse sono costituite da quelle sostanze che hanno un'alta reattività chimica (qualche volta an­che un'alta reattività fisica) per cui la forte idratazione non costi­tuisce un ostacolo sufficiente all'incontro delle molecole reattive.

6ª Ipotesi. Alcune forme di tossicità cronica oritardata indi­zio di genotossicità.

Emo-, epato- e nefro-tossicità insieme alla capacita di provo­care reazioni allergiche o anafilattiche sono considerate indizio di genotossicità di una sostanza. Quest'ultima capacità e partico­larmente importante. Infatti i farrnaci ed i loro metaboliti per a­gire da apteni e formare gli antigeni devono poter reagire con le proteine e stabilire con queste un legame covalente irreversibile. E’ pertanto verosimile che tale reattività sia anche genoreattiva, si esplichi cioè anche su bersagli specifici del genoma, la cui modificazione irreversibile è la causa iniziale dall'azione muta­gena [cap.2.2] ed eventualmente cancerogena [cap.17.6].

Forse anche altre azioni farmacologiche o tossiche potrebbero essere indizio di genotossicita come quelle oculotossiche, cole­retiche [cap.11.3], antiperlipocolesterolemiche [cap.17.9] e depressive del sistema immunitario.

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